Há mais de 14 anos que uma investigação desenvolvida no Instituto Cajal, em Espanha, procura compreender os mecanismos que conduzem à deterioração dos neurónios em doenças neurodegenerativas como o Alzheimer. Dessa investigação nasceu a Tetraneuron, uma empresa de biotecnologia que está agora a preparar o primeiro ensaio clínico em humanos do TET-101, uma terapia génica experimental que procura atuar sobre os mecanismos subjacentes à doença, em vez de se limitar a combater os seus sintomas. Com autorização para avançar na Austrália, onde o estudo decorrerá no St Vincent’s Hospital, em Melbourne, a empresa prevê tratar o primeiro doente no início de 2027.
À frente da Tetraneuron está Ángel Lucio Pereira, executivo com uma carreira internacional em empresas farmacêuticas como a Johnson & Johnson, a Takeda e a Sanofi. Numa fase em que a empresa procura captar cerca de 60 milhões de euros para financiar o desenvolvimento clínico da sua tecnologia, o CEO fala à Forbes Portugal sobre os resultados pré-clínicos, os desafios de levar uma nova terapia ao mercado e a possibilidade, ainda por demonstrar em humanos, de recuperar parcialmente funções perdidas. Nesta entrevista, aborda também o potencial da biotecnologia ibérica e as razões pelas quais Portugal pode desempenhar um papel relevante no crescimento da empresa.
A Tetraneuron nasceu de uma investigação iniciada há mais de 14 anos no Instituto Cajal, em Espanha. O que distingue a vossa abordagem das terapias atualmente disponíveis para doenças neurodegenerativas como o Alzheimer e o Parkinson?
A maioria das soluções atualmente existentes para a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson limita-se a tratar os sintomas ou a atuar sobre uma única característica secundária da doença, como as placas de amiloide. Os dois anticorpos antiamiloide recentemente aprovados representaram um passo importante, mas retardam apenas modestamente a progressão da doença, exigem perfusões repetidas, comportam um risco de edema cerebral e de micro-hemorragias e estão disponíveis apenas para doentes nas fases mais precoces da doença.
A nossa abordagem atua mais a montante. Catorze anos de investigação, conduzida pelo Professor José María Frade, no Instituto Cajal, demonstraram que uma proteína denominada E2F4 atua como regulador central da saúde neuronal e que, quando sofre alterações, desencadeia vários dos processos que destroem os neurónios na doença de Alzheimer: a reentrada aberrante no ciclo celular, a perda de sinapses, a inflamação e a acumulação de amiloide e tau.
O TET-101 é uma terapia génica que introduz diretamente nos neurónios uma forma modificada e protetora da proteína E2F4. Em vez de atuar sobre uma única característica da doença de cada vez, procura restabelecer o equilíbrio do próprio neurónio.
Trata-se também de uma única administração. Os neurónios não se dividem, pelo que, uma vez introduzido o gene, este pode continuar a atuar durante anos. Este modelo é muito diferente do tratamento crónico, tanto para os doentes como para os sistemas de saúde.
“Trata-se também de uma única administração. Os neurónios não se dividem, pelo que, uma vez introduzido o gene, este pode continuar a atuar durante anos. Este modelo é muito diferente do tratamento crónico”
A vossa ambição é ir além do tratamento dos sintomas e abrir caminho à possibilidade de reverter ou até curar estas doenças. É realista esta perspetiva?
Quero ser prudente neste ponto, porque os doentes e as suas famílias já ouviram demasiadas promessas nesta área. Nos nossos estudos pré-clínicos, os animais tratados não só deixaram de apresentar deterioração, como também recuperaram a memória e a função sináptica, mesmo quando o tratamento foi iniciado numa fase avançada da doença. É isso que nos dá a convicção necessária para falar em ir além do simples abrandamento da progressão da doença.
No entanto, os modelos animais não são doentes. A resposta honesta é que só saberemos até que ponto estes resultados são transponíveis para os seres humanos quando dispusermos de dados clínicos. O primeiro objetivo realista é demonstrar que o TET-101 é seguro e que consegue travar a progressão da doença em pessoas com a doença já estabelecida, algo que nenhuma terapêutica consegue fazer atualmente. Se observarmos também sinais de recuperação funcional, isso poderá alterar a forma como encaramos a doença de Alzheimer: em vez de um declínio irreversível e unidirecional, poderemos passar a considerá-la uma doença em que é possível recuperar parcialmente funções perdidas.
Em suma, existe uma fundamentação científica para esta abordagem, os dados pré-clínicos são consistentes e os próximos dois anos de investigação clínica permitir-nos-ão perceber até onde podemos chegar.
“Se observarmos também sinais de recuperação funcional, isso poderá alterar a forma como encaramos a doença de Alzheimer”.
Preparam-se para avançar para o primeiro ensaio clínico em humanos. Como e onde vai funcionar? O que já demonstraram os estudos pré-clínicos e quais são os principais desafios que terão de ultrapassar nesta nova fase?
Recebemos autorização na Austrália para iniciar um estudo de fase Ib/IIa, o primeiro a ser realizado em seres humanos, que decorrerá no St Vincent’s Hospital, em Melbourne. Prevemos tratar o primeiro doente no primeiro trimestre de 2027. Trata-se de um estudo de pequena dimensão, aberto, que incluirá nove doentes com demência moderada causada pela doença de Alzheimer e que avaliará duas doses crescentes. O TET-101 é administrado numa única ocasião, através de uma injeção na cisterna magna, uma via minimamente invasiva que permite chegar diretamente ao cérebro, contornando a barreira hematoencefálica. O principal objetivo é avaliar a segurança e a tolerabilidade; serão também acompanhados biomarcadores, exames de imagiologia cerebral e indicadores cognitivos e funcionais. Os processos regulamentares na Europa e nos Estados Unidos estão a decorrer em paralelo.
Na fase pré-clínica, os resultados foram publicados em revistas científicas com revisão por pares e demonstraram recuperação da memória e da função sináptica, proteção contra a morte neuronal e redução da patologia amiloide em modelos murinos. Os estudos regulamentares de segurança realizados em primatas não humanos não revelaram efeitos adversos, e já fabricámos o lote destinado aos ensaios clínicos em conformidade com as Boas Práticas de Fabrico (GMP).
Os desafios são os inerentes a qualquer terapia génica dirigida ao cérebro que seja administrada pela primeira vez a seres humanos: confirmar a segurança, selecionar a dose adequada e identificar biomarcadores capazes de fornecer um sinal precoce de eficácia numa doença cuja progressão se desenrola ao longo de vários anos. Nesta fase, a execução é tão importante como a ciência: a produção, o recrutamento de doentes e a coordenação com os nossos parceiros clínicos na Austrália.
“Recebemos autorização na Austrália para iniciar um estudo de fase Ib/IIa, o primeiro a ser realizado em seres humanos. Os processos regulamentares na Europa e nos Estados Unidos estão a decorrer em paralelo”.
A Tetraneuron já mobilizou mais de 14 milhões de euros entre investimento e financiamento. Quanto custa desenvolver uma terapia génica até à sua eventual chegada ao mercado e que investimento será necessário para as próximas etapas?
O desenvolvimento de um novo medicamento até à sua comercialização custa, tipicamente, entre mil e dois mil milhões de euros, quando se contabilizam também os programas que fracassam ao longo do processo. A neurociência é uma das áreas com as taxas de insucesso mais elevadas. Uma empresa de pequena dimensão não precisa de suportar sozinha a totalidade destes custos, e não é essa a nossa intenção.
O nosso modelo consiste em levar o TET-101 até à demonstração de prova de conceito clínica em doentes, fase em que o seu valor se torna claro para a indústria farmacêutica, e, posteriormente, prosseguir o seu desenvolvimento em parceria com uma empresa farmacêutica.
Para atingir esse objetivo, estamos a captar cerca de 60 milhões de euros numa ronda de financiamento de Série A, estruturada em duas fases: uma primeira tranche de aproximadamente 12 milhões de euros para realizar o primeiro estudo em seres humanos e uma segunda tranche, de maior dimensão, para preparar os ensaios clínicos em fases mais avançadas, assim que dispusermos de dados em seres humanos.
Somos também muito eficientes na utilização do capital. A nossa tecnologia de fabrico permite reduzir o custo por doente para valores significativamente inferiores aos da maioria das terapias génicas atualmente disponíveis no mercado. Este aspeto é importante para os investidores e, em última análise, para os sistemas de saúde.
“Estamos a captar cerca de 60 milhões de euros numa ronda de financiamento de Série A”
A empresa está agora à procura de investidores em Portugal. Porque escolheram o mercado português e que perfil de parceiros procuram para apoiar o vosso crescimento?
Portugal e Espanha partilham muito mais do que uma fronteira. Ambos os países dispõem de uma excelente comunidade científica, de uma geração crescente de empreendedores na área da biotecnologia e, cada vez mais, de investidores especializados que compreendem este setor. Portugal, em particular, desenvolveu, nos últimos anos, um ecossistema muito profissional de fundos de investimento na área das ciências da vida, bem como uma comunidade ativa de family offices e de empresários que encaram o investimento em biotecnologia com seriedade.
Para nós, é natural encarar a Península Ibérica como um único mercado, e acredito que uma empresa ibérica que consiga levar à fase clínica uma terapia first-in-class – ou seja, uma terapia pioneira na sua classe – constitui uma história de sucesso que ambos os países podem reivindicar como sua.
Procuramos parceiros que partilhem uma visão de longo prazo: fundos especializados que compreendam os riscos do desenvolvimento clínico, investidores estratégicos capazes de abrir portas nos mercados internacionais e investidores privados que queiram fazer parte de um projeto com um impacto real num dos maiores desafios de saúde do nosso tempo.
“Portugal, em particular, desenvolveu, nos últimos anos, um ecossistema muito profissional de fundos de investimento na área das ciências da vida, bem como uma comunidade ativa de family offices e de empresários que encaram o investimento em biotecnologia com seriedade”.
Para além do capital, procuram investidores que tragam experiência e capacidade para apoiar o desenvolvimento da empresa. Que vantagens pode representar uma parceria com fundos especializados em biotecnologia ou com a indústria farmacêutica?
Na área da biotecnologia, o investidor certo pode poupar anos de trabalho. Os fundos especializados já acompanharam muitas empresas nas mesmas transições que temos pela frente: da fase pré-clínica à fase clínica e de uma equipa de investigação a uma organização dedicada ao desenvolvimento. Ajudam a evitar erros, contribuem para uma boa governação e disponibilizam redes de contactos que uma empresa jovem não consegue construir sozinha.
A indústria farmacêutica oferece competências diferentes: conhecimentos aprofundados sobre desenvolvimento clínico, estratégia regulamentar, fabrico em grande escala e, numa fase posterior, comercialização a nível global. Uma parceria com a indústria constitui também um forte sinal de validação para o resto do mercado.
Tendo desenvolvido a minha carreira no seio de grandes empresas farmacêuticas, conheço os critérios que utilizam para avaliar projetos e aquilo que precisam de ver. A nossa estratégia consiste em constituir um sindicato de investidores que combine ambas as vertentes: investidores especializados que apoiem a empresa nesta fase e um parceiro da indústria preparado para dar continuidade ao desenvolvimento do TET-101 assim que dispusermos de dados em seres humanos.
“Na área da biotecnologia, o investidor certo pode poupar anos de trabalho”.
Depois de uma carreira internacional em empresas como a Johnson & Johnson, a Takeda e a Sanofi, como avalia o potencial da biotecnologia ibérica? O que falta a Portugal e Espanha para transformar mais investigação científica em empresas capazes de competir à escala global?
O potencial é enorme e continua a ser subestimado. Espanha e Portugal produzem ciência ao mais alto nível internacional, e o custo de desenvolvimento de uma empresa nestes países é significativamente inferior ao de Boston ou Londres. A Tetraneuron é um exemplo disso: uma descoberta realizada num centro público de investigação em Madrid que chegou à fase de autorização para ensaios clínicos.
Aquilo que ainda nos falta é assegurar a continuidade entre o laboratório e o mercado. Três fatores fariam a diferença.
Em primeiro lugar, mais capital especializado, em particular fundos de maior dimensão, capazes de liderar rondas de financiamento de Série A e Série B, para que as empresas não tenham de se internacionalizar prematuramente ou interromper o seu desenvolvimento quando chegam à fase clínica.
Em segundo lugar, gestores experientes: profissionais que tenham desenvolvido medicamentos no seio da indústria farmacêutica e que estejam dispostos a regressar e a criar empresas na Península Ibérica.
Em terceiro lugar, processos de transferência de tecnologia mais ágeis e um enquadramento regulamentar e institucional que permita aos cientistas participar nas empresas criadas a partir do seu trabalho.
O financiamento público tem sido decisivo para nós, e os instrumentos europeus são cada vez mais úteis. O passo seguinte consiste em fazer com que as empresas ibéricas de biotecnologia pensem à escala global desde o primeiro dia: parceiros globais, investidores globais e ensaios clínicos globais.
